虚拟筛选 virtual-screening

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服务介绍

通过生物学研究确定药物靶标(生物大分子)之后,一个亟需回答的问题是:如何从靶标结构出发,发现或设计出一类小分子化合物与之结合从而改变其生物学活性?虚拟药物筛选即是解决此类问题的重要手段之一。

确定靶标的三维结构对于基于结构的药物设计非常重要。通常情况下,研究者可以搜索PDB数据库(http://www.pdb.org)查找通过X-Ray衍射或是NMR方法测定的三维结构。然而在某些情况下,例如分子量很大的膜蛋白,难以通过结晶方法得到高质量的晶体,从而使得测定其晶体结构变为不可能。在此种情况下,同源建模可以用来构建靶标的三维结构。如果能对未知结构蛋白寻找到一个同源模版,就可以在计算机中构建其高精度的三维结构预测模型。

获得靶点蛋白三维结构是虚拟筛选项目的起点。然而蛋白表面的拓扑非常复杂,物理化学性质的分布也异常多样化,究竟什么样的位点才是适合小分子药物结合的位置,并能进而改变蛋白的活性呢?最为简易可靠的方法,来自于对生物学功能的理解。在很多情况下,蛋白通过结合天然配体(大分子或小分子)来发挥其生物学功能。这些天然配体的结合位点可以作为蛋白的活性位点来筛选或设计小分子化合物。然而并非所有蛋白与天然配体的复合物是已知的,此种条件下,可以借助于计算机分析,从拓扑、物化性质和力场等多个角度来考察蛋白表面,找到合适的活性位点候选,并辅助以生物学实验信息,最后确定活性位点。

第二个重要问题是需要选择并制备合适的小分子化合物库。对于一项旨在发现新颖药物的研究而言,化合物库的专利性、广泛性和多样性都是值得考虑的问题。通常可以通过建立QSAR模型,来挑选符合类药性规则或者特殊性质(例如蛋白-蛋白相互作用抑制剂)的化合物组成具有针对性质的化合物数据库。

当药物靶标结构和小分子化合物库准备完成后,就可以利用多种手段来进行虚拟筛选。药效团模型(PharmacophoreModel)通常是在初期筛选中被采用的方法。通过分析活性位点的拓扑、静电势以及其他属性,可以构建出“基于受体的”药效团模型。通过药效团筛选的分子,进入到更为精确的筛选过程中。此时使用的分子对接技术进行对接和亲和力打分。分子对接研究的是小分子如何与目标靶点的结合模式(bindingmode),而打分则是希望能从这些结合模式中区分出“最佳结合模式”和“最佳结合分子”。经过这两步筛选过后,再通过人工挑选,剩余的分子数目通常在几十左右,此时虚拟筛选的流程基本结束。

 

通过虚拟筛选得到的化合物需要通过生物学实验测定其活性。半数抑制浓度IC50或半数有效浓度EC50是通常采用的评价指标。通常IC50(或EC50)值接近于μM量级的化合物可以作为先导化合物(Lead)进行优化改造。

服务内容

我们向广大具有虚拟药物筛选需求的客户提供整套虚拟药物筛选服务,包括:

模型构建

小分子化合物库制备

药效团建模及筛选

分子对接筛选

人工挑选

用户只需提供关于靶标相关的生物学信息,即可由我们服务筛选小分子化合物。

服务特色

本服务使用国际上领先的药物设计软件LeadIT。LeadIT是综合分子模拟药物设计软件工具包。

化合物库现有已经制备好可供药效团筛选和分子对接的Specs数据库(约20万小分子化合物数据库)。如果用户需要采用指定的特殊数据库,我们也可以代为制备。

分迪科技公司拥有一支优秀的分子模拟和药物设计团队,具有丰富的研究经验和高质量的项目执行能力,能为客户提供优质的药物虚拟筛选服务。

服务价格

我们会针对客户具体需求,量身定做高性价比的服务方案。如果您有兴趣咨询,请与我们联系。

 

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